Jak widać, sprawy się komplikowały.

To, co te dowody oznaczają dla mężczyzn, to to, że jeśli nie masz żadnych objawów raka prostaty, badanie PSA wiąże się ze znacznym ryzykiem. Ważne jest, aby zrozumieć ogólne ryzyko i małe (jeśli w ogóle) korzyści. Niezależnie od tego, czy wykryto raka prostaty, czy nie, istnieje taka sama szansa, że ​​przeżyjesz za 10 lat. W przypadku pracowników służby zdrowia badanie PSA wymaga szczegółowej dyskusji z pacjentami na temat ryzyka związanego z badaniami przesiewowymi. Narzędzia przesiewowe i dialogowe mogą być pomocne w tłumaczeniu wyników zgromadzonych badań, najlepiej prowadząc do wspólnego podejmowania decyzji. Chociaż ważne jest, aby kontynuować badania nad lepszymi narzędziami do badań przesiewowych i leczenia raka prostaty, musimy również wykorzystać dowody, które już mamy na temat badań przesiewowych PSA, aby ograniczyć praktyki, które szkodzą mężczyznom i nie przynoszą wyraźnych korzyści.

Autor

Scott Gavura

Scott Gavura, BScPhm, MBA, RPh jest zaangażowany w ulepszanie sposobu stosowania leków i badanie zawodu farmera przez pryzmat medycyny naukowej. Jego zainteresowania zawodowe polegają na poprawie opłacalności stosowania leków na poziomie populacji. Scott posiada tytuł Bachelor of Science w dziedzinie farmacji oraz tytuł Master of Business Administration na Uniwersytecie w Toronto, a także ukończył akredytowany kanadyjski program pobytu w farmacji szpitalnej. Jego doświadczenie zawodowe obejmuje pracę w farmacji zarówno w środowisku lokalnym, jak i szpitalnym. Jest zarejestrowanym farmaceutą w Ontario w Kanadzie.Scott nie ma żadnych konfliktów interesów do ujawnienia.Zastrzeżenie: Wszystkie poglądy wyrażane przez Scotta są wyłącznie jego osobistymi poglądami i nie reprezentują opinii żadnych obecnych lub byłych pracodawców ani żadnych organizacji, z którymi może być powiązany. Wszystkie informacje są podawane wyłącznie do celów dyskusji i nie powinny być wykorzystywane jako zamiennik konsultacji z licencjonowanym i akredytowanym pracownikiem służby zdrowia.

Dlaczego jeszcze nie wyleczyliśmy raka?

Jeśli możemy umieścić człowieka na Księżycu, dlaczego nie możemy wyleczyć raka?

Skoro potrafimy okiełznać atom, dlaczego nie możemy wyleczyć raka?

Ile razy słyszałeś te pytania lub ich warianty? Ile razy sam zadałeś to pytanie? Czasami nawet sam zadaję to pytanie. W sobotę minęła dwuletnia rocznica śmierci mojej teściowej na wyjątkowo paskudną postać raka piersi i mimo że jestem chirurgiem raka piersi, nadal zastanawiam się, dlaczego w arsenale naukowym nie było nic. lekarstwo, które mogło uratować ją przed kilkumiesięcznym spadkiem, po którym nastąpiła nieprzyjemna śmierć. Dlatego, przynajmniej dla mnie, moment opublikowania badania badającego genom raka prostaty, który został opublikowany w Nature i podsumowany w tym artykule informacyjnym Science Daily, był szczególnie trafny. Przeprowadzone w ramach projektu Cancer Genome Project National Cancer Institute, przeprowadzono pełne sekwencjonowanie genomu siedmiu zaawansowanych i agresywnych nowotworów prostaty. Wyniki, jak ujął to ERV, ujawniły coś, co można opisać jako „wrak pociągu”.

Osobiście opisałbym to tak, jakby ktoś wrzucił miniaturowy granat do jądra komórki nabłonka prostaty. Wkrótce zobaczysz, o co mi chodzi.

Oczywiście, chociaż ten obraz daje wyobrażenie o chromosomowym chaosie w sercu komórek raka prostaty, jest niedokładny, ponieważ sugeruje nagłą eksplozję, po której następuje uszkodzenie, a jeśli jest jedna rzecz, którą wiemy o raku w większości przypadków normalna komórka potrzebuje wielu lat, aby przekształcić się w komórkę rakową w pełni zdolną do tworzenia przerzutów i zabijania swojego gospodarza. Oczywiście wcześniej pisałem szczegółowo o złożoności raka, a nawet wskazywałem wcześniej, że kiedy prezydent Nixon rozpoczął „wojnę z rakiem” 40 lat temu, naukowcy nie mieli pojęcia, jak trudne to będzie. Rzeczywiście, zanim omówię obecne badanie, prawdopodobnie warto trochę powtórzyć, dlaczego, aby umieścić badanie w kontekście.

Rak nie jest pojedynczą chorobą, a nowotwory są różne

Jestem pewien, że czytanie tego od czasu do czasu staje się prawdopodobnie męczące dla czytelników i, wierzcie mi, czasami męczy mnie powtarzanie tego, ale trzeba powiedzieć: rak nie jest pojedynczą chorobą. To setki chorób. Chociaż istnieje wiele wspólnych tematów związanych z rakiem, takich jak utrata reakcji na sygnały wzrostu z wynikającą z tego zdolnością do niekontrolowanego wzrostu. Inne typowe zdolności komórek nowotworowych obejmują unikanie zaprogramowanej śmierci komórki (apoptoza), pobudzanie otaczającej tkanki do dostarczania krwi (angiogeneza), unikanie układu odpornościowego oraz atakowanie krwi lub układu limfatycznego w celu przemieszczania się w inne części ciała i wchłaniania. robić zakupy w innych narządach, takich jak wątroba, płuca lub kości. Chociaż znowu istnieją wspólne motywy molekularne, dzięki którym nowotwory to robią, poszczególne nowotwory nabywają te niezbędne (dla nowotworu) zdolności na wiele różnych sposobów.

Nawet nowotwory wywodzące się z tego samego typu komórek mogą być zupełnie inne. Na przykład rak piersi, który zabił moją teściową, był rzadkim wariantem komórek wrzecionowatych, który jest zupełnie inny niż znacznie częstszy inwazyjny rak przewodowy, który ma dodatni receptor estrogenowy i progesteronowy. Rzeczywiście, nawet w obrębie poszczególnych nowotworów, różne populacje komórek mogą być zupełnie różne. W wielu guzach litych istnieją komórki określane obecnie jako „komórki macierzyste”. Osobiście uważam to określenie za nieco mylące, którego tak naprawdę nie lubię, ponieważ te komórki nie są tak naprawdę pluripotencjalne, a typy komórek, na które mogą się różnicować, są raczej ograniczone. Co więcej, ta nomenklatura sprawiła, że ​​koncepcja rakowych komórek macierzystych stała się naukowo bardziej kontrowersyjna, niż powinna. To, o czym tak naprawdę mówimy, to stosunkowo niewielka populacja komórek w wielu nowotworach, które są nieskończenie samoodnawiające się i ogólnie odporne na chemioterapię. U myszy są to jedyne komórki, które mogą faktycznie utworzyć nowy guz po przeszczepieniu nowej myszy i są to komórki, które wydają się być odpowiedzialne za nawrót po chemioterapii i radioterapii. Rzeczywiście, postęp raka można postrzegać jako wynik ewolucji, w której komórki nowotworowe, które przetrwają selekcję, aby dalej rosnąć, najlepiej radzą sobie ze wszystkim, co komórki nowotworowe muszą robić, aby uniknąć mechanizmów obronnych organizmu i przezwyciężyć sygnały kontroli wzrostu.

Jednym z moich ulubionych przykładów tego, jak postęp raka można zrozumieć za pomocą zasad ewolucyjnych, było badanie raka przełyku przeprowadzone przez dr Carlo Maleya, badacza z The Wistar Institute, które zostało opublikowane prawie pięć lat temu. W istocie Maley zastosował zasady biologii populacyjnej, w szczególności wskaźnik różnorodności Shannona, aby przewidzieć, które przypadki przełyku Barretta (stan przedrakowy, w którym komórki wyściełające dolny przełyk są zmieniane przez przewlekły stan zapalny, tak że bardziej przypominają komórki wyściełające przełyk). wewnątrz żołądka) najprawdopodobniej rozwiną się w inwazyjnego raka przełyku.

Rak nie tylko nie jest pojedynczą chorobą, ale poszczególne nowotwory składają się z wielu różnych klonów komórek rakowych pod presją selekcyjną, aby stawały się coraz bardziej inwazyjne i śmiertelne. Patrząc na to w ten sposób, to cud, że nie wszyscy umieramy na raka. Jednak, jak wspomniałem wcześniej, praktycznie wszyscy mamy w sobie małe ogniska raka. Jednak większość z nas nie zachoruje na raka i mniej z nas umiera na raka, chociaż rak obecnie walczy z chorobami serca jako główną przyczyną śmierci w społeczeństwach uprzemysłowionych. Na szczęście kroki wymagane do tego, aby rak stał się śmiertelny, są trudne i liczne, a mechanizmy obronne organizmu przed rakiem są potężne.

Mechanizmy kancerogenezy nie są proste

Cofnijmy się wehikułem czasu do 40 lat temu, mniej więcej w czasie, gdy Nixon podpisał National Cancer Act z 1971 roku. Byłem dzieckiem, a biologia molekularna była w powijakach. Niewiele wymyślnych narzędzi, które naukowcy uważają za oczywiste w dzisiejszych czasach, jeśli chodzi o badanie genów, białek i ich interakcji, w ogóle istniało. Heck, reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) – przynajmniej taka, jaką znamy teraz – nie została nawet wynaleziona przez kolejne 12 lat i nie stała się powszechna aż do późnych lat 80. i wczesnych lat 90. XX wieku. (Prawie 20 lat później wciąż chichoczę na wspomnienie potwora – maszyny PCR, jedynej na naszym wydziale, której od czasu do czasu próbowałem używać na https://produktopinie.top/facevitall/ studiach magisterskich. Ta maszyna zajmowała większą część stołu). 1971, pierwszy odkryty onkogen, src, został zgłoszony dopiero rok wcześniej i nie wykazano nawet, że onkogeny są wadliwymi protoonkogenami; tj. geny zaangażowane we wzrost komórek, które zostały zmutowane w nowotworach. Odkrycie to nastąpiło dopiero w 1976 roku. Geny supresorowe guza odkryto dopiero prawie 10 lat później, kiedy w 1986 roku scharakteryzowano gen siatkówczaka (Rb). Jeszcze bardziej znany gen supresorowy guza, p53 (lub TP53), odkryto w 1979 przez Lionela Crawforda, Davida P. Lane’a, Arnolda Levine’a i Lloyda Olda, ale początkowo uważano, że jest onkogenem. Burt Vogelstein zademonstrował swoją funkcję jako gen supresorowy guza w 1989 roku i ostatecznie wykazano, że jest to gen krytyczny dla odpowiedzi na uszkodzenia DNA. Jak przebiegła ta dziesięcioletnia podróż od onkogenu do supresora nowotworu, szczegółowo opisano tutaj. To ciekawa lektura, jak koncepcja naukowa może się zmienić, gdy pojawiają się nowe dowody.

Tak więc w ciągu pierwszych 25 lat po wprowadzeniu National Cancer Act z 1971 r. wszystko sprowadzało się do genów i mutacji. Obraz, który zaczął się wyłaniać, polegał na tym, że onkogeny napędzały wzrost guza wraz z utratą aktywności genu supresorowego. Wydawało się to dobrze pasować do hipotezy „dwóch uderzeń” Alfreda G. Knudsona, która stwierdzała, że ​​„uderzenia” są wymagane nie tylko w onkogenach, aby wywołać raka, ale także w supresorach nowotworów. Później Burt Vogelstein opracował model wieloetapowej karcynogenezy, która wymagała co najmniej sześciu mutacji:

Jak widać, sprawy się komplikowały. Mimo to, w oparciu o to, co wiemy teraz, nawet coraz bardziej wyrafinowane modele Vogelsteina z perspektywy czasu okazują się dość uproszczone. Odkryliśmy to w ciągu ostatniej dekady, ponieważ wraz z pojawieniem się profilowania macierzy ekspresji (inaczej „chipów genowych” lub „mikromacierzy cDNA”) pod koniec lat 90. stało się możliwe mierzenie poziomu ekspresji tysięcy genów w o tym samym czasie. Wcześniej nie mieliśmy mocy obliczeniowej ani technologii niezbędnej, aby to zrobić, ale w ciągu ostatniej dekady stało się bardziej oczywiste niż kiedykolwiek wcześniej, że to nie pojedyncze geny determinują raka, ani nawet garść genów , ale setki, a nawet tysiące genów, które tworzą złożone sieci interakcji. Ponadto około 1998 roku odkryto, że istnieje zupełnie nowa klasa RNA, znana jako mikroRNA (miRNA), która reguluje ekspresję genów. Nowsze dowody sugerują, że wzorce ekspresji miRNA mogą faktycznie powiedzieć nam więcej o tym, jak rozwija się nowotwór, niż profilowanie macierzy ekspresji całego genomu, ponieważ poszczególne miRNA często regulują ekspresję setek genów.

I jeszcze nie zagłębiam się w głębokie sekwencjonowanie całych genomów w raku, czy zaburzenia metaboliczne, które charakteryzują nowotwory i pozwalają im rosnąć tam, gdzie normalne komórki nie mogą, zaburzenia, które są prawdopodobnie tak samo istotne dla procesu kancerogenezy jak zmiany genetyczne.

Podsumowując, tak jak rozumiemy to w 2011 roku, komórki nowotworowe nie tylko mają mutacje, które powodują rozregulowaną ekspresję onkogenów i supresorów nowotworów, ale te zmiany powodują zmianę ekspresji setek genów i różnych typów raka. będą to różne baterie genów i miRNA, które są pomieszane na różne sposoby. W rzeczywistości w poszczególnych nowotworach będą różne populacje komórek z różnymi zestawami genów i miRNA pomieszanymi na różne sposoby. Co gorsza, w miarę postępu nowotworu staje się on bardziej niejednorodny, co oznacza, że ​​liczba różnych populacji komórek ma tendencję do zwiększania się. Patrząc na to w ten sposób, to zdumiewające, że byliśmy w stanie radzić sobie równie dobrze jak my z różnymi formami „celowanej” terapii skierowanej na określone pojedyncze cele molekularne lub klasę celów molekularnych w komórkach nowotworowych. Na przykład Gleevec® odniósł zdumiewający sukces jako celowany środek skierowany przeciwko kilku członkom klasy enzymów znanych jako kinazy tyrozynowe, a dzięki temu mechanizmowi odniósł fenomenalny sukces w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego i niektórych typów białaczki . Nawet wiekowy Tamoxifen jest terapią celowaną skierowaną na receptor estrogenowy i do dziś pozostaje podstawą leczenia nowotworów z dodatnim receptorem estrogenowym, wraz z nowszą klasą leków znanych jako inhibitory aromatazy.

Niestety, w ogólnym ujęciu stosunkowo niewiele guzów reaguje na celowanie w pojedyncze czynniki.

Genom raka prostaty

Co więc mówi nam to badanie? Zasadniczo naukowcy pracujący w Broad Institute, Weill Cornell Medical College, Weizmanna Institute of Science, Yale University i Harvard University całkowicie zsekwencjonowali cały genom siedmiu różnych nowotworów prostaty i skatalogowali nieprawidłowości wykryte przez porównanie genomu raka prostaty z tym znaleziono w białych krwinkach każdego pacjenta, które zastosowano jako normalną kontrolę. Oczywiście jest to tak zwane badanie „generujące hipotezy” (czyli „wyprawa na ryby” dla tych, którzy są bardziej skłonni do dyskredytacji). Osobiście nie mam problemów z „wyprawami na ryby”, bo bez nich mielibyśmy poważny brak hipotez do sprawdzenia. Co więcej, tego rodzaju wyprawa na ryby to taka, w której, bez względu na to, co odkryli naukowcy, mogliby dowiedzieć się czegoś pożytecznego o raku prostaty. To prawda, że ​​może nie być to wiedza, którą można szybko przełożyć na terapię. W rzeczywistości, wchodząc, przewidziałbym, że prawie na pewno nie będzie to zrozumienie, które doprowadziłoby do szybkiej poprawy w leczeniu raka prostaty, a wyniki tego badania pokazują, że tak nie jest. Pokazuje, jak bardzo pomieszany jest genom komórek rakowych.

Więc co znaleźli śledczy? Rearanżacje i translokacje. Wiele, wiele rearanżacji wewnątrzchromosomalnych i translokacji międzychromosomalnych. W rzeczywistości znaleźli medianę 90 rearanżacji i translokacji na genom nowotworowy (zakres: 43–213). Zawierali nawet ładny obrazek, który przedstawiał rearanżacje. Znany jako wykres Circos, ten wykres pokazuje położenie genomu w pierścieniu zewnętrznym i liczbę kopii chromosomów w pierścieniu wewnętrznym (czerwony – przyrost kopii; niebieski – utrata kopii). Translokacje międzychromosomalne i rearanżacje wewnątrzchromosomalne pokazano odpowiednio na fioletowo i na zielono. (kliknij na zdjęcie, aby przejść do strony Nature i zobaczyć wersję w pełnym rozmiarze):

Jak wspomniano powyżej, te rearanżacje występowały zarówno w obrębie chromosomów (wewnątrzchromosomalne), jak i między chromosomami (międzychromosomalne).